ПРЕКРАТИЛ ДЕЙСТВИЕ                  в соответствии со статьей 36 Закона КР                       от 20 июля 2009 года № 241          "О нормативных правовых актах Кыргызской Республики"Зарегистрировано в Министерстве юстиции Кыргызской Республики4 апреля 2001 года. Регистрационный номер 48                                                      Утверждена                                                приказом Министерства                                                   здравоохранения                                                Кыргызской Республики                                             от 14 марта 2001 года № 74                          ВРЕМЕННАЯ ИНСТРУКЦИЯ              по основным требованиям к фармацевтическому            производству с соблюдением элементов надлежащей                       производственной практики      Настоящая инструкция разработана для оказания методической помощи,юридическим и физическим лицам,  действующим на  территории  КыргызскойРеспублики, занимающимся производством лекарственных средств.     Инструкция содержит свод правил для проектирования, строительства,реконструкции и технического переоснащения предприятий фармацевтическойпромышленности, для организации выпуска, серийного производства и конт-роля качества лекарственных средств, а также для разработки, внедрения,функционирования и совершенствования систем  качества  в  организациях,производящих лекарственные средства.     В инструкции изложены минимальные требования,  которые  необходимопредъявлять  к производству и контролю качества лекарственных средств -продукции межотраслевого назначения и широкого потребления,  направлен-ные на обеспечение качества лекарств,  эффективности их действия, безо-пасности для жизни,  здоровья населения, а также охраны окружающей сре-ды.                      Словарь специальных терминов      В настоящей  инструкции использованы следующие термины и определе-ния:     Активный фармацевтический  ингредиент  -   active   pharmaceuticalingredient     Вещество (или соединение), которое предназначено для использованияв производстве лекарственного средства в качестве фармакологически  ак-тивного ингредиента (соединения).      Баланс - reconciliation     Соотношение между количеством продукции или  сырья  и  материалов,которое должно быть теоретически произведено или использовано,  и коли-чеством,  фактически произведенным или использованным, обязательно при-нимая во внимание обычное отклонение.      Валидация - validation     Документированное действие, доказывающее, что какая-либо методика,процесс,  оборудование,  сырье,  деятельность или система действительноприводит к ожидаемым результатам.      Возвращенная продукция - returned product     Готовая продукция, отправленная назад предприятию-производителю.      Воздушный шлюз - airlock     Ограниченное пространство с двумя или  несколькими  дверями  междудвумя  или несколькими помещениями,  например,  разных классов чистоты,служащее для контроля потока воздуха между этими помещениями при откры-вании дверей.  Воздушные шлюзы предназначаются и используются для пере-мещения как персонала, так и оборудования и продукции.      Готовая продукция - finished product     Продукция, которая  прошла  все  стадии технологического процесса,включая упаковку и маркировку.      Изготовление или технологический процесс - production     Все операции,  связанные  с изготовлением лекарственного средства,начиная с получения сырья,  затем обработки и упаковки и завершая полу-чением готовой продукции.      Исходное сырье - starting material     Любое вещество определенного качества, используемое при производс-тве лекарственного средства, за исключением упаковочных материалов.      Калибровка - calibration     Ряд операций,  проводимых при определенных  условиях,  посредствомкоторых устанавливают соотношение между показаниями прибора или системыизмерения (особенно для взвешивания), регистрации и контроля или значе-ниями, полученными при физическом измерении, и соответствующими извест-ными величинами эталонов.  Должны быть установлены пределы погрешностейсредств измерений.      Карантин - quarantine     Статус исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, не-расфасованной или готовой продукции, изолированных физически или други-ми эффективными способами, до принятия решения об их реализации, отбра-ковке или переработке.      Консигнационная отправка (поставка) - consignment (or delivery)     Количество исходного сырья или лекарственного препарата,  изготов-ленного  одним  производителем и поставленное за один раз по требованиюили заказу. Консигнационная отправка может включать одну или более еди-ниц  групповой тары или контейнеров и содержать продукцию одного наиме-нования, относящуюся к разным сериям.      Контаминация - contamination     Процесс загрязнения.      Контроль в  процессе  производства  (производственный  контроль) -in-process control     Проверки, осуществляемые  во время технологического процесса в це-лях контроля и при необходимости регулирования процесса,  чтобы обеспе-чить   соответствие  продукции  нормативным  документам  (фармакопейнымстатьям, спецификациям и др.). Контроль окружающей среды или оборудова-ния  может  также  рассматриваться как часть контроля в процессе произ-водства.      Критический процесс - critical process     Процесс, который  может  быть  причиной изменения качества лекарс-твенного средства.      Нерасфасованная продукция - bulk product     Любая продукция, прошедшая все стадии технологического процесса заисключением стадии упаковки.      Номер серии - batch number (or lot number)     Характерная комбинация  цифр и/или букв,  при помощи которой можноидентифицировать серию на этикетках,  в протоколах серии,  сертификатахкачества и т.д.      ООК - отдел обеспечения качества.      Протокол испытаний - test report     Документ, содержащий результаты испытания и другую информацию, от-носящуюся к испытаниям (бланк протокола).      Парентеральные препараты    большого    объема    -   large-volumeparenterals     Стерильные растворы, предназначенные для парентерального введения,объем готовой лекарственной формы,  которых в одной первичной  упаковкесоставляет 100 мл или более.      Перекрестная контаминация - cross contamination     Загрязнение исходного сырья,  промежуточной или готовой  продукциидругими  исходным  сырьем или продукцией во время технологического про-цесса.      Переработка - reprocessing     Повторная обработка  всей  или части серии продукции неприемлемогокачества на определенной стадии технологического  процесса  посредствомодной  или нескольких технологических операций,  чтобы получить продук-цию, отвечающую требованиям нормативной документации.      Производитель - manufacturer     Предприятие, осуществляющее хотя бы одну из стадий производства.      Производственная рецептура - master formula     Документ или ряд документов, в которых установлены все виды исход-ного  сырья  с указанием их количества и упаковочные материалы вместе сописанием методик и требуемых мер предосторожности для производства оп-ределенного количества готовой продукции,  а также технологические инс-трукции, включая контроль в процессе производства.      Производство - manufacture     Все операции по закупке сырья,  материалов и полупродуктов,  изго-товлению, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию, по хране-нию, транспортированию готовой продукции и со всеми видами их контроля.      Промежуточная продукция - intermediate product     Частично обработанная продукция, которая должна пройти последующиестадии технологического процесса прежде, чем она станет готовой продук-цией.      Протоколы серии - batch records     Все документы, связанные с производством серии нерасфасованной илиготовой продукции.  В них содержится история каждой серии  продукции  ивсе обстоятельства, имеющие отношение к качеству готовой продукции.      Регенерация (или смешивание) - recovery (or blending)     Введение всех или части предыдущих серий (или перегнанных  раство-рителей  и аналогичной продукции) требуемого качества в другую серию наопределенной стадии производства.      Серия - batch (or lot)     Определенное количество готового лекарственного средства, получен-ное в одном технологическом процессе или в ряде последовательных техно-логических  процессов  при обработке определенного количества исходногосырья, упаковочных материалов или полупродуктов, имеющие одинаковые по-казатели качества в соответствии с требованиями нормативных документов.В случае непрерывного производства серия должна соответствовать опреде-ленной части продукции, которая характеризуется предполагаемой однород-ностью.  Для завершения определенных этапов производства  иногда  можетбыть  необходимо  разделить  серии на определенное количество подсерий,которые проходят одинаковые стадии технологического процесса, после за-вершения  которых допускается объединять полученную готовую продукции водну серию, характеризующуюся однородностью.      Сильнодействующие лекарственные средства     Лекарственные средства,  отнесенные к сильнодействующим Министерс-твом здравоохранения Кыргызской Республики.      Система - system     Регулируемая модель   взаимосвязанных   действий   и   техническихсредств, объединенных для создания организованного целого.      Спецификация - specification     Нормативный документ,  подробно  описывающий  требования,  которымдолжны соответствовать продукция или сырье  и  материалы,  используемыеили  получаемые  в процессе производства.  Нормативные документы служатосновой для оценки качества.      Стандартная рабочая методика - standard operation procedure (SOP)     Утвержденная письменная  методика,  излагающая  инструкции по осу-ществлению работ,  не обязательно специфичных для данного препарата иливещества, а имеющих общий характер (например, эксплуатация, техническоеобслуживание и очистка  оборудования;  валидация;  уборка  помещений  иконтроль окружающей среды;  отбор проб и инспектирование). Определенныестандартные рабочие методики могут использоваться в качестве дополненияк  основной документации на определенный препарат и к документации про-изводства серии.      Технологические инструкции - processing instructions     См. производственная рецептура (master formula).      Торговая лицензия    (лицензия    на   препарат,   регистрационныйсертификат) - marketing  authorisation  (product  license  registrationcertificate)     Официальный документ, выдаваемый компетентными уполномоченными ор-ганами  по  контролю за лекарственными препаратами на право беспрепятс-твенной реализации на территории этого государства лекарственного  пре-парата и являющийся основанием для его импорта.  Торговая лицензия пре-доставляется после проведения оценки безопасности,  эффективности и ка-чества лекарственного препарата.      Упаковка - packaging     Все операции,  включая наполнение и маркировку, которым подвергаютнерасфасованную продукцию, чтобы она стала готовой продукцией. Стериль-ное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процес-са  упаковки,  поскольку первичные упаковки наполняются нерасфасованнойпродукцией, но окончательно не упаковываются.      Упаковочный материал - packaging material     Любой материал,  включая  маркированный,  который используется приупаковке лекарственного средства, за исключением любой внешней упаковкидля транспортирования или отгрузки.  Упаковочные материалы разделяют напервичные или вторичные соответственно тому,  предназначены они для не-посредственного контакта с препаратом или нет.      Фумигация - fumigation     Дезинфекция (обеззараживание) ядовитыми газами, парами и аэрозоля-ми.      Чистая зона - clean area     Зона, в которой контролируется окружающая  среда  на  контаминациючастицами и микроорганизмами, построенная и эксплуатируемая таким обра-зом,  чтобы предотвратить или уменьшить  проникновение,  образование  исохранение контаминантов внутри зоны.                       1. Требования к помещениям      1.1. Помещения  и оборудование необходимо проектировать,  распола-гать,  конструировать,  оснащать,  приспосабливать, а также содержать иобслуживать таким образом,  чтобы они соответствовали своему назначениюи были пригодны для предусмотренных работ.  Их  размер,  конструкция  ирасположение  должны  сводить к минимуму риск ошибок при производстве иобеспечивать возможность проведения эффективной уборки и эксплуатации сцелью исключения перекрестной контаминации,  накопления пыли или грязи,а также всех других факторов,  которые могут отрицательно  повлиять  накачество продукции.     1.2. Помещения должны быть расположены таким  образом,  чтобы  присоблюдении надлежащих мер в процессе производства риск контаминации ис-ходного сырья,  полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой про-дукции, обусловленный окружающей средой, был сведен к минимуму.     1.3. Помещения необходимо содержать в исправном состоянии;  работыпо  ремонту и техническому обслуживанию не должны оказывать отрицатель-ного влияния на качество продукции.  Помещения следует убирать и дезин-фицировать  в соответствии с правилами,  которые должны быть отражены впроизводственных инструкциях. На каждом предприятии должна иметься под-робная  программа  проведения  санитарных мероприятий,  устанавливающаяследующее:     - перечень помещений, подлежащих уборке;     - перечень оборудования, подлежащего соответствующей обработке;     - периодичность уборки помещений и обработки оборудования;     - методы уборки помещений и обработки оборудования;     - перечень   инвентаря,   материалов,   моющих  и  дезинфицирующихсредств, применяемых при уборке помещений и обработке оборудования;     - перечень сотрудников, непосредственно выполняющих уборку помеще-ний и обработку оборудования;     - перечень сотрудников, на которых возложено руководство уборкой иобработкой.     1.4. Электроснабжение,  освещение, температура, влажность и венти-ляция в помещениях должны соответствовать  установленным  нормам  и  неоказывать отрицательного воздействия (прямого или косвенного) на исход-ное сырье,  материалы,  полупродукты, промежуточную и готовую продукциюпри  производстве и хранении,  а также на состояние и работу оборудова-ния.     1.5. Помещения  необходимо проектировать и оснащать таким образом,чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения в  них  насекомыхили животных.     1.6. Должны быть приняты меры,  предотвращающие вход  в  помещенияпосторонних лиц.  Производственные и складские помещения, а также испы-тательные лаборатории не должны быть проходными комнатами для  персона-ла, который в них не работает.      1.7. Производственные помещения      1.7.1. Производство ядовитых,  наркотических,  сенсибилизирующих исильнодействующих лекарственных средств, а также биологических препара-тов с использованием живых микроорганизмов, должно осуществляться в от-дельных помещениях на специальном оборудовании в связи  с  возможностьюперекрестной контаминации,  представляющей серьезный риск для здоровья.Производство каждого вида такой продукции,  как некоторые  антибиотики,гормоны,  цитостатики и сильнодействующие препараты,  а также продукциинемедицинского назначения должно осуществляться в отдельных  помещенияхи  на отдельном оборудовании (рекомендуется также использование отдель-ных специальных вентиляционных систем). Производство другой продукции вэтих  помещениях  и на этом оборудовании запрещается.  В исключительныхслучаях для производства указанной продукции допускается  использованиеодного  и того же оборудования при соблюдении специальных мер предосто-рожности,  отражаемых в технологических регламентах. Эффективность этихмер должна быть подтверждена в процессе валидации.     Запрещается изготовление ядов технического назначения (пестицидов,гербицидов и др.) в помещениях,  используемых для производства  лекарс-твенных средств.     1.7.2. Помещения рекомендуется располагать в соответствии с после-довательностью производственного процесса и классами чистоты; помещенияболее низкого класса чистоты не должны располагаться внутри помещений сболее высоким классом чистоты.     1.7.3. В производственных  помещениях  должны  быть  предусмотреныдостаточные  площади  для рабочих зон и зон временного хранения продук-ции. Размещение в них оборудования, исходного сырья, полупродуктов, ма-териалов, промежуточной и готовой продукции должно осуществляться такимобразом,  чтобы был исключен риск перекрестной контаминации, смешиванияили  перепутывания различных лекарственных средств и их компонентов,  атакже неправильного ведения технологического процесса, пропуска отдель-ных стадий, операций и точек контроля.     1.7.4. Помещения, в которых исходное сырье, полупродукты, промежу-точная  продукция  и первичные упаковочные материалы подвержены влияниюокружающей среды,  должны иметь гладкие (без щелей и трещин) внутренниеповерхности (стены,  полы,  потолки,  двери и герметичные окна) с мини-мальным количеством выступающих частей и ниш;  они должны быть непрони-цаемы для жидкостей и легко доступны для мытья и обработки дезинфициру-ющими средствами.  Материалы,  применяемые при отделке производственныхпомещений, должны быть непылящими, легко моющимися, негорючими и устой-чивыми к воздействию дезинфицирующих средств;  облицовка не должна осы-паться.     1.7.5. Трубопроводы,  осветительные приборы,  вентиляционные уста-новки  и другие системы снабжения должны быть спроектированы и располо-жены таким образом, чтобы не было мест, затрудняющих уборку. По возмож-ности, для технического обслуживания должен иметься доступ извне произ-водственных помещений.     1.7.6. Стоки  должны  быть  соответствующих  размеров и специальнооборудованы для предотвращения обратного потока.  Следует избегать отк-рытых сливных желобов; если они необходимы, то они должны быть неглубо-кими для облегчения уборки и дезинфекции.     1.7.7. Производственные помещения должны иметь эффективную системуприточной и вытяжной вентиляции с контролирующим воздушный поток обору-дованием и приборами для измерения температуры,  а также, при необходи-мости, влажности, эффективности фильтрации и перепада давления на филь-трах.     Все производственные помещения  должны  быть  классифицированы  постепени загрязненности воздуха жизнеспособными микроорганизмами и,  принеобходимости,  частицами определенного размера.  Помещения  необходимоклассифицировать  в зависимости от вида производимой лекарственной фор-мы,  характера технологического процесса и требований к конкретным  ле-карственным средствам.  Сведения о классификации помещений следует ука-зывать в технологических регламентах  производства  и  производственныхинструкциях.     При производстве рекомендуется  классифицировать  производственныепомещения  по  допустимому  содержанию жизнеспособных микроорганизмов ввоздухе следующим образом:     2 класс - до 50 микроорганизмов в 1 куб.м воздуха;     3 класс - до 100 микроорганизмов в 1 куб.м воздуха;     3/А класс - до 200 микроорганизмов в 1 куб.м воздуха;     3/В класс - до 500 микроорганизмов в 1 куб.м воздуха;     4 класс - не нормируется.     Если характер технологического процесса и вид производимой лекарс-твенной  формы  не позволяют добиться класса чистоты по максимально до-пустимому числу частиц в 1 куб.м воздуха,  то при  производстве  несте-рильных  лекарственных  средств допускается устанавливать класс чистотыпомещения только по числу жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб.м воз-духа.     Эффективность систем вентиляции и кондиционирования воздуха должнаобеспечить соответствие качества окружающей среды и воздуха рабочей зо-ны тем требованиям, которые предъявляются к ним технологическими регла-ментами.  Параметры воздуха при этом должны контролироваться как в про-цессе производства, так и в непроизводственное время.     1.7.8. Взвешивание  исходного  сырья и полупродуктов рекомендуетсяпроводить в отдельных помещениях, предназначенных только для этих целейи,  при необходимости, оснащенных специальными приборами, например, дляконтроля запыленности воздуха рабочей зоны.  Взвешивания можно осущест-влять также в производственных или складских помещениях.     1.7.9. В тех случаях,  когда происходит образование пыли (во времяотбора проб,  взвешивания, при обработке и расфасовке сухих продуктов идр.),  в помещениях должны быть предприняты специальные меры  предосто-рожности  с целью предупреждения перекрестной контаминации и облегченияуборки.     1.7.10. Помещения,   предназначенные  для  упаковки  лекарственныхсредств,  должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобыустранить опасность перекрестной контаминации, а также смешивания и пе-репутывания упаковочных материалов и различной продукции.     1.7.11. Помещения  должны  быть обеспечены надлежащим освещением синтенсивностью света,  достаточной для создания нормальных условий тру-да, особенно там, где производится визуальный контроль.      1.8. Складские помещения      1.8.1. Складские помещения должны быть достаточно просторны, чтобыобеспечить упорядоченное хранение различных видов продукции:  исходногосырья,  полупродуктов,  упаковочных материалов, промежуточной и готовойпродукции,  а также продукции,  имеющей различный статус: находящейся вкарантине,  разрешенной для использования,  бракованной, возвращенной идр.     1.8.2. Складские помещения должны быть спроектированы или  приспо-соблены для обеспечения надлежащих условий хранения продукции.  В част-ности,  они должны быть чистыми и сухими,  в них должна  поддерживатьсяопределенная  температура.  Если требуются специальные условия хранения(например, температура, влажность), то они должны обеспечиваться, конт-ролироваться и,  при необходимости,  регулироваться;  за их параметраминеобходимо постоянно следить.     1.8.3. В зонах приемки и отправки продукции следует обеспечить ус-ловия ее защиты от воздействия неблагоприятных погодных и климатическихусловий.  Зоны  приемки  должны  быть спроектированы и оборудованы так,чтобы тару с поступающей продукцией, при необходимости, перед складиро-ванием можно было очищать.     1.8.4. Если статус карантина гарантируется только  хранением  про-дукции  в отдельных помещениях,  то они должны быть четко маркированы идоступ туда разрешен только уполномоченному  персоналу.  Любая  системакарантина,  применяющаяся вместо физической изоляции продукции,  должнаобеспечивать идентичную безопасность.     1.8.5. Отбор  проб  исходного  сырья и полупродуктов рекомендуетсяпроводить в отдельном  помещении.  Если  отбор  проб  осуществляется  вскладском  помещении,  он должен проводиться таким образом,  чтобы пре-дотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.     1.8.6. Бракованная  и  возвращенная продукция должна храниться от-дельно в карантине.     1.8.7. Ядовитые, сильнодействующие, наркотические, пожаро- и взры-воопасные вещества и лекарственные средства необходимо хранить в  безо-пасных и защищенных местах.     1.8.8. Необходимо хранить в надежном и защищенном месте этикетки имаркированные упаковочные материалы, с помощью которых идентифицируетсяпродукция для потребителя. Их требуется хранить отдельно и соответству-ющим образом идентифицировать при хранении;  особо тщательное обращениес этими материалами необходимо с целью  предотвращения  возможности  ихошибочного использования при производстве других лекарственных средств.      1.9. Помещения для контроля качества      1.9.1. Лаборатории по контролю качества должны  быть  отделены  отпроизводственных  помещений.  Помещения,  где проводятся биологические,микробиологические и радиоизотопные  испытания,  должны  быть  отделеныдруг от друга и от других лабораторий.     1.9.2. Лаборатории по контролю качества следует проектировать  та-ким образом,  чтобы они соответствовали своему назначению,  и были при-годны для проведения предусмотренных испытаний.  Они должны быть доста-точно просторны, чтобы избежать смешивания и перепутывания, а также пе-рекрестной контаминации.  В лабораториях должны быть выделены соответс-твующие  зоны  для хранения отобранных проб и стандартных образцов (принеобходимости,  снабженные холодильными камерами), а также для хранениянормативной документации, протоколов и записей.     1.9.3. Для приборов,  нуждающихся в защите от электрических помех,вибрации, избыточной влажности или других внешних факторов, при необхо-димости, следует выделять отдельные подходящие помещения.     1.9.4. При  проектировании  испытательных  лабораторий  необходимоучитывать пригодность строительных материалов,  предусматривать пожаро-и взрывобезопасность, электробезопасность, а также вентиляцию. Для био-логических,  микробиологических и радиоизотопных лабораторий  требуютсяотдельные вентиляционные устройства и другие системы обеспечения.      1.10. Вспомогательные помещения      1.10.1. Комнаты отдыха и столовая должны быть расположены отдельноот других помещений.     1.10.2. Помещения для смены и хранения одежды,  умывания и туалетадолжны быть легко доступны и соизмеримы с числом пользователей. Необхо-димо, чтобы комнаты для умывания были обеспечены кранами-смесителями (схолодной и горячей водой), мылом и другими моющими средствами, полотен-цами и сушилками. Туалеты должны быть изолированы от производственных искладских помещений и не иметь в них прямого выхода.     1.10.3. Мастерские, по возможности, следует отделять от производс-твенных  помещений.  При  необходимости,  допускается хранение запасныхчастей и инструментов в производственных помещениях в  специально  пре-дусмотренных для этого комнатах или запирающихся шкафах.     1.10.4. Помещения, в которых содержатся животные, должны находить-ся  в отдельном здании или быть изолированы от других помещений,  иметьотдельные вентиляционные установки и отдельный вход  (доступ  к  живот-ным).                             2. Оборудование      2.1. Производственное  оборудование должно быть спроектировано та-ким образом,  чтобы его можно было легко и тщательно  очищать.  Очисткадолжна  проводиться  в  соответствии  с производственными инструкциями.Оборудование должно храниться только в чистом и сухом состоянии.     2.2. Оборудование  (инвентарь),  применяемое  для мытья и очистки,следует выбирать и использовать так, чтобы оно не стало источником кон-таминации.     2.3. Производственное оборудование не должно  отрицательно  влиятьна качество продукции. Части (поверхности) производственного оборудова-ния,  соприкасающиеся с продукцией, должны быть изготовлены из материа-лов,  которые  не вступают с ней в реакцию,  не обладают абсорбционнымисвойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы этомогло повлиять на качество продукции.     2.4. Весы, средства измерений, регулирующие и записывающие приборыдолжны  в соответствии с графиком подвергаться калибровке и периодичес-кой поверке подходящими методами,  описанными в стандартных рабочих ме-тодиках.  Следует вести протоколы этих работ;  должна быть указана датакалибровки и, при необходимости, технического обслуживания, а также да-та последующей калибровки.     2.5. Стационарно установленные трубопроводы должны быть четко мар-кированы с указанием веществ,  которые через них проходят, и, при необ-ходимости, направления движения потока. Особое внимание следует уделятьустановке реактивов и оборудования для газов и жидкостей,  представляю-щих опасность, невзаимозаменяемых соединительных элементов и переходныхмуфт.     2.6. Трубопроводы для очищенной и деминерализованной воды  и,  принеобходимости,  другие водопроводы должны подвергаться санитарной обра-ботке в соответствии с производственными инструкциями, содержащими точ-ные данные о допустимых нормах микробной контаминации, а также о надле-жащих мероприятиях.     2.7. Неисправное оборудование, по возможности, должно быть удаленоиз производственных помещений и помещений по контролю качества  или,  вкрайнем случае, четко промаркировано как неисправное.     2.8. Оборудование,  используемое  для  производства  лекарственныхсредств нескольких наименований, требуется тщательно очищать до полногоотсутствия (с установленной степенью подтверждения) в  промывных  водахследов  компонентов  изготовлявшегося лекарственного средства,  котороеследует устанавливать в соответствии со стандартными рабочими методика-ми.  Перед  производством  последующего  препарата  оборудование должнобыть,  при необходимости,  обработано дезинфицирующими  средствами  илипростерилизовано.     Оборудование, используемое для производства только одного  лекарс-твенного  средства,  следует очищать таким образом,  чтобы не допуститьсмешивания между собой  частей  различных  серий  этого  лекарственногосредства.     2.9. Все передающие устройства  и  движущиеся  части  оборудования(транспортеры,  цепные передачи, приводы трансмиссии и др.) должны бытьзакрыты или иметь ограждения.     2.10. Следует регулярно (в соответствии с графиком) проводить про-филактические осмотры оборудования, осуществлять его техническое обслу-живание и, при необходимости, ремонт.                      3. Требования к документации      3.1. Качественная  документация - это важная часть системы обеспе-чения качества.  Она должна регламентировать все аспекты производства иконтроля  качества лекарственных средств.  На каждом предприятии долженбыть необходимый комплект документов, назначение которых:     - регламентировать  производственный процесс и показатели качествавсех видов исходного сырья,  материалов, полупродуктов, промежуточной иготовой продукции;     - установить виды и методы контроля;     - определить  действия персонала в ходе производственного процессаи контроля качества во избежание недоразумений при устном общении;     - обеспечить  весь необходимый объем информации о каждой серии го-товой продукции,  позволяющий уполномоченным лицам ретроспективно прос-ледить историю этой серии и принять решение о ее реализации, а, при не-обходимости, осуществить ее отзыв.     Форма и  содержание  документации  в зависимости от ее категории ивида регламентируются соответствующими отраслевыми  нормативными  доку-ментами и/или производителем. Документация (спецификации, технологичес-кие регламенты,  производственные  инструкции,  методики  и  протоколы)должна  быть  изложена четко в письменной форме и не содержать непрове-ренной информации,  которая могла бы привести к  ошибкам.  Документациюследует согласовывать и утверждать в установленном порядке.     3.2. При производстве лекарственных средств  необходимы  следующиевиды нормативных документов:     3.2.1. Спецификации, которые устанавливают требования к любой про-дукции, используемой или получаемой при производстве. Они служат основ-ными нормативными документами для оценки качества продукции.     Существуют различные категории и виды спецификаций: временные фар-макопейные статьи (ВФС),  фармакопейные статьи (ФС), межгосударственныестандарты  (ГОСТ),  технические  условия  (ТУ),  стандарты  предприятия(СТП),  спецификации зарубежных фирм-производителей.  Требования к  ка-честву отечественных ГЛС устанавливаются только в ВФС и ФС, которые яв-ляются нормативными документами предприятия-производителя и  регулируютотношения между поставщиком продукции и потребителем.  Продукция, изго-товленная по СТП,  не может быть использована для самостоятельной  пос-тавки потребителю.     3.2.2. Технологические регламенты и  производственные  инструкции,которые определяют технологические методы,  технические средства, нормыи нормативы производства лекарственных средств, связанные с обработкой,упаковкой,  контролем в процессе производства,  охраной труда,  охранойокружающей природной среды и др.     3.2.3. Стандартные рабочие методики,  которые регламентируют опре-деленные виды работ,  такие как использование, техническое обслуживаниеи  очистка  оборудования;  смена одежды;  валидация;  уборка помещений;контроль окружающей среды; отбор проб; испытания; инспектирование и др.     Стандартные рабочие  методики  могут  быть оформлены в виде произ-водственных инструкций для работ,  которые непосредственно не связаны сведением технологического процесса.     3.2.4. Документация должна быть тщательно разработана,  оформлена,согласована, утверждена в установленном порядке. Нормативные документы,регламентирующие   серийное   производство   конкретных   лекарственныхсредств, должны соответствовать регистрационной и лицензионной докумен-тации на эти лекарственные средства. Все изменения, вносимые в докумен-тацию, требуется согласовывать и утверждать в установленном порядке.     3.2.5. Содержание нормативных документов должно быть  однозначным,а их название,  категория, вид и назначение строго определены. Информа-ция в них должна излагаться последовательно и  легко  контролироваться.Копии должны быть четкими и разборчивыми.  В процессе копирования рабо-чих документов с оригиналов нельзя допускать возможности внесения  оши-бок.     3.2.6. Документацию необходимо периодически пересматривать в уста-новленном  порядке и вносить в нее изменения в соответствии с достигну-тым уровнем техники, а также на основании анализа и оценки отчетов, ка-сающихся   рекламаций,  возврата  и  отзывов  продукции,  лекарственныхсредств,  не разрешенных для реализации,  результатов  самоинспекции  ит.д.  Документы, имеющие статус стандарта предприятия, должны пересмат-риваться не реже одного раза в год.     3.2.7. Текст  документов не должен быть рукописным.  В случае сос-тавления документов на бланках допускается рукописное внесение  данных;при  этом записи должны быть однозначны,  хорошо разборчивы и не подда-ваться стиранию. Для таких записей на бланках должно быть предусмотренодостаточное место.     3.2.8. Любое исправление записи в документе должно быть  подписанои датировано. При этом первоначальная информация должна оставаться раз-борчивой. При необходимости, причина исправления должна быть запротоко-лирована.     3.2.9. Данные могут быть записаны с  помощью  электронной  системыобработки данных, фотографических или других надежных средств.     Протоколы, хранящиеся в электронной памяти,  должны быть  защищеныпутем  создания запасной копии на магнитном носителе,  микрофильмирова-ния, распечатки на бумаге или другим способом.     3.2.10. Предприятие-производитель  должно иметь утвержденные в ус-тановленном порядке и датированные спецификации на исходное сырье,  по-лупродукты,  готовую продукцию,  упаковочные материалы и, при необходи-мости, на промежуточную продукцию.     3.3. Спецификации на исходное сырье и полупродукты.     Спецификации на исходное сырье и полупродукты, которые относятся клекарственным средствам и вспомогательным веществам фармакопейного дос-тоинства,  должны соответствовать требованиям,  изложенным в И  68-280-98.     3.3.1. Спецификации на упаковочные материалы должны быть указаны всоответствующих разделах нормативных документов (ВФС, ФС и др.), регла-ментирующих качество готовой или промежуточной продукции. Использованиеупаковочных материалов при производстве данного вида продукции допуска-ется только после того, как будет изучен срок годности этой продукции вданном упаковочном материале.     3.3.2. Спецификации на промежуточную продукцию и продукцию "ангро"необходимы,  когда продукция является товаром (предназначена для самос-тоятельной поставки),  или закупается на другом предприятии (как исход-ное  сырье или полупродукты),  или показатели ее качества играют важнуюроль для качества готовой продукции.  Спецификации на импортируемые по-лупродукты,  представляющие  собой  продукцию  "ангро"  (bulk product),должны быть зарегистрированы в Фармакопейном комитете  в  установленномпорядке.     Если продукция не предназначена для  самостоятельной  поставки,  аиспользуется только непосредственно на предприятии,  которое ее изгото-вило,  то нормативная документация на нее может быть оформлена  в  видеСТП.     3.3.3. Спецификации на готовую продукцию.     Нормативными документами  для готовой продукции являются ВФС и ФС,которые вместе с пояснительной запиской и таблицами результатов  анали-зов  входят  в  комплект регистрационной и лицензионной документации налекарственное средство.     3.4. Технологические регламенты.     Для производства конкретного вида готовой продукции и каждого раз-мера  производимой  серии  необходимо  иметь технологический регламент,разработанный,  согласованный и утвержденный  в  установленном  порядке("Инструкция о содержании, порядке разработки, согласования и утвержде-ния технологических регламентов производства лекарственных средств" Пр.МЗ КР № 236 от 11 июля 2000 г.).     3.5. На каждую произведенную серию необходимо составлять и хранитьпротокол ее изготовления,  который является частью протокола серии.  Ондолжен основываться на соответствующих разделах действующего технологи-ческого регламента и утвержденных технологических инструкциях.     Образцы первых пяти серий вновь осваиваемого лекарственного препа-рата  должны  в  обязательном порядке пройти предварительный контроль вЦКАЛ ДЛО и МТ МЗ Кыргызской Республики и сертифицированы в  установлен-ном порядке.     В протоколе необходимо регистрировать информацию о каждом предпри-нятом действии в ходе технологического процесса, а непосредственно пос-ле его завершения этот протокол должен датироваться и подписываться ли-цом, ответственным за проведенную технологическую операцию. Регистрацию(записи) необходимо осуществлять во  время  проведения  технологическихопераций; запрещается заполнять бланки протоколов до или после осущест-вления работ.     3.6. На  каждую серию или часть серии необходимо составлять и хра-нить протокол ее упаковки,  который является  частью  протокола  серии.Протокол должен содержать номер серии и количество нерасфасованной про-дукции, подлежащей упаковке, а также наименование и номер серии готовойпродукции,  и ее фактический выход в сравнении с регламентными (проект-ными) нормами.     Перед началом  любой  операции  по упаковке необходимо убедиться втом, что оборудование очищено и готово к эксплуатации, а из рабочей зо-ны удалены все материалы, документы и продукция, не имеющие отношения кданному процессу упаковки. В протоколе необходимо регистрировать сведе-ния  о каждом предпринятом действии в ходе процессе упаковки,  а непос-редственно после его завершения этот  протокол  должен  датироваться  иподписываться  лицом,  ответственным  за процесс упаковки.  Регистрацию(записи) необходимо осуществлять во  время  проведения  технологическихопераций; запрещается заполнять бланки протоколов до или после осущест-вления работ.     3.7. Необходимо иметь стандартные рабочие методики, в которых дол-жен быть изложен порядок получения сырья, материалов и полупродуктов, ипротоколы,  в которых фиксируют каждое их получение. В обязательном по-рядке должны составляться протоколы приемки упаковочного материала  безмаркировки,  а также после нанесения маркировки с указанием даты произ-водства, номера серии, срока годности и др.     3.8. Протокол приемки должен включать:     а) название продукции в накладной и на упаковке;     б) общепринятое  на  предприятии или в фармации название и/или кодпродукции,  если это название отличается от указанного в накладной и наупаковке;     в) дату получения;     г) наименование поставщика и, при возможности, производителя полу-ченной продукции;     д) номер серии или справочный номер полученной продукции,  указан-ный ее поставщиком (производителем);     е) общее  количество  полученной  продукции  одного наименования ичисло единиц упаковки;     ж) номер серии продукции,  присвоенный ей на предприятии после по-лучения;     з) при  необходимости,  особые примечания (например,  по состояниюупаковки полученной продукции).     При необходимости,  должны иметься стандартные рабочие методики помаркировке,  принятой на предприятии,  карантину и  хранению  исходногосырья, упаковочных материалов и другой продукции.     3.9. На предприятии необходимо иметь стандартные рабочие  методики(или производственные инструкции) с описанием порядка отбора проб,  ко-торые должны содержать следующее:     а) сведения о лицах, имеющих право производить отбор проб;     б) метод и план отбора проб;     в) перечень используемого для этих целей оборудования;     г) меры предосторожности,  необходимые для предотвращения контами-нации продукции или какого-нибудь ухудшения ее качества;     д) количество и число отбираемых проб;     е) указания по необходимому разделению пробы;     ж) тип упаковки для проб,  который необходимо использовать,  и от-метка о том, предназначен ли он для отбора проб в асептических условияхили нет;     з) особые  меры предосторожности,  которые требуется соблюдать,  вчастности,  при отборе проб стерильной  и  нестабильной  продукции  иливредных веществ;     и) указания о необходимости отмечать всю важную информацию о внеш-нем виде объекта и других необычных обстоятельствах.     3.10. На предприятии должны иметься стандартные  рабочие  методики(производственные  инструкции)  с описанием порядка контроля в процессепроизводства на различных стадиях технологического процесса,  в которыхследует указывать методы испытаний и используемое оборудование.  Выпол-ненные испытания должны быть запротоколированы.     3.11. На предприятии необходимо составлять и хранить протоколы ре-ализации каждой серии готовой продукции, что, при необходимости, должнооблегчить отзыв соответствующих серий лекарственного средства.     3.12. На предприятии следует иметь систему нумерации серии - стан-дартную  рабочую  методику,  в которой описан порядок присвоения номерасерии,  для гарантии того,  что каждая серия промежуточной или  готовойпродукции обозначена специальным (уникальным) номером.  Система нумера-ции серии должна установить соответствие присвоения номера  серии  про-дукции,  полученной  на  стадиях  изготовления и стадиях упаковки.  Онадолжна гарантировать, что одинаковые номера не будут вновь использованыпри  производстве  других  серий и переработке лекарственного средства.Присвоение номера серии должно быть немедленно зафиксировано в  регист-рационном журнале.  Запись должна включать номер серии, дату присвоенияномера, описание продукции и размер серии.     3.13. На предприятии должны быть составлены и утверждены стандарт-ные рабочие методики испытаний сырья, материалов, полупродуктов, проме-жуточной и готовой продукции, в которых необходимо описать используемыепри испытаниях методы,  приборы и оборудование.  Контрольные испытания,выполненные по данным методикам,  следует протоколировать и регистриро-вать.     Изменения, вносимые  в  нормативную документацию,  должны в обяза-тельном порядке вноситься в соответствующие стандартные рабочие методи-ки.     3.13.1. Стандартные рабочие  методики  (производственные  инструк-ции),  описывающие порядок отзыва и возврата, должны содержать указанияо режиме хранения (например,  в карантине) возвращенной и  возвращаемойпродукции,  ее осмотре, испытаниях, переработке или утилизации, а такжео ведении досье на возвращенную продукцию, в котором должны приводитьсясведения о маркировке препарата, номере серии, о причинах возврата (от-зыва),  откуда и какое количество препарата возвращено (отозвано),  ре-зультаты расследования и др. Работа по этим стандартным рабочим методи-кам должна обеспечить строгий контроль над  возвращенной  продукцией  сцелью  предотвращения производства и реализации дефектных лекарственныхсредств.     3.13.2. На  предприятии следует иметь стандартные рабочие методики(производственные инструкции) с описанием порядка работ на каждом  при-боре и каждой единице оборудования; они должны храниться непосредствен-но возле приборов и оборудования.     3.13.3. Должны  иметься  стандартные  рабочие методики (производс-твенные инструкции),  в которых указаны обязанности персонала по произ-водственной  санитарии и подробное описание порядка проведения работ поуборке помещений и очистке оборудования,  включая используемые при этомметоды,  оборудование (инвентарь) и материалы, а также перечень помеще-ний и оборудования, подлежащих соответственно уборке и очистке.                      4. Требования к производству      Производство лекарственных средств должно осуществляться по  мето-дикам,  четко изложенным в технологических регламентах и производствен-ных инструкциях,  с учетом принципов и правил надлежащей производствен-ной практики, что необходимо для получения готовой продукции требуемогокачества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.     4.1. Вести  производственный  процесс и осуществлять надзор за нимдолжен только компетентный и квалифицированный персонал.     4.1.1. Все работы, связанные с исходным сырьем, материалами и дру-гой продукцией,  включая их получение,  карантин, отбор проб, хранение,маркировку,  выдачу,  обработку, упаковку и реализацию, должны осущест-вляться в соответствии с производственными инструкциями и  стандартнымирабочими методиками.     4.1.2. Все сырье,  материалы и полупродукты, поступающие на предп-риятие  для производства лекарственных средств,  необходимо контролиро-вать для того, чтобы гарантировать, что поставленная продукция отвечаеттребованиям соответствующей нормативной документации.     4.1.3. Тара и упаковка, при необходимости, должна очищаться и мар-кироваться  с указанием надлежащей информации.  Повреждения тары и упа-ковки,  а также все другие отклонения от установленных норм  (например,неправильные условия хранения),  которые могли бы отрицательно повлиятьна качество находящейся в ней продукции, должны быть исследованы и зап-ротоколированы: сведения об этом следует сообщать в ООК.     4.1.4. Поступившее сырье,  материалы,  полупродукты, а также изго-товленная  промежуточная и готовая продукция сразу же после поступленияили окончания технологического процесса до принятия решения  о  возмож-ности их использования или реализации должны содержаться в карантине.     4.1.5. Порядок поступления полупродуктов,  включая продукцию "анг-ро", должен соответствовать порядку поступления исходного сырья.     4.1.6. Все исходное сырье,  материалы и  другая  продукция  должныхраниться в надлежащих условиях,  определенных в соответствующей норма-тивной документации. Условия хранения должны обеспечивать обзор продук-ции,  раздельное хранение по сериям одноименной продукции и оборачивае-мость складского запаса.     4.1.7. В процессе производства необходимо осуществлять контроль заколичеством израсходованной и полученной продукции; материальный балансдолжен находиться в пределах регламентных норм.     Количество израсходованных лекарственных веществ должно быть тако-во, чтобы обеспечить их содержание в готовой продукции не менее 100% отколичества, указанного на маркированном упаковочном материале.     4.1.8. Не допускается производить различные лекарственные средстваодновременно или последовательно в одном и том же помещении за исключе-нием тех случаев,  когда не существует риска перекрестной контаминации,а также смешивания и перепутывания разных видов исходного сырья, полуп-родуктов, материалов, промежуточной и готовой продукции.     4.1.9. На всех стадиях технологического процесса  исходное  сырье,материалы и другая продукция должны быть защищены от микробной или инойконтаминации.     4.1.10. При  работах  с  сухими веществами и продукцией необходимопредпринимать особые меры предосторожности по предотвращению  образова-ния и распространения пыли. Это особенно важно при работе с сильнодейс-твующими, сенсибилизирующими, наркотическими и ядовитыми веществами.     4.1.11. Маркировка тары, оборудования и помещений должна быть чет-кой,  однозначной и соответствовать принятому стандарту предприятия.  Вряде случаев особый статус продукции,  оборудования и помещений (напри-мер,  "в карантине",  "принято",  "отклонено", "возвращено", "чистое" ит.д.)  в дополнение к надписям целесообразно идентифицировать с помощьюразличных цветов.     4.1.12. Вход  в  производственные  помещения  должен быть разрешентолько обслуживающему персоналу и уполномоченным лицам.     4.1.13. В помещениях и на оборудовании,  которые предназначены дляпроизводства лекарственных средств, как правило, не следует производитьпродукцию, не относящуюся к лекарственным средствам.      4.2. Предупреждение перекрестной контаминации при производстве      4.2.1. Необходимо  предупреждать  контаминацию  исходного  сырья ииной продукции другим исходным сырьем.  Риск перекрестной  контаминацииможет быть связан со следующими факторами:     - неконтролируемым выделением пыли,  газов,  паров  аэрозолей  илимикроорганизмов при ведении технологического процесса;     - наличием остатков исходного сырья и продукции в оборудовании;     - обслуживающим персоналом (кожа рук, волосы и др.) и его одеждой;     - проникновением в производственные зоны насекомых и животных.     Опасность, связанная с контаминацией, зависит от вида загрязняющейи загрязняемой продукции.  К наиболее  опасным  загрязнениям  относятсяядовитые,  наркотические  и  сенсибилизирующие вещества,  биологическиепрепараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитоста-тики и другие сильнодействующие субстанции.     В случае инфузионных или инъекционных лекарственных форм, препара-тов,  применяемых  местно  на  открытые  раны,  а  также  лекарственныхсредств, которые вводят в больших дозах и/или на протяжении длительногопериода времени,  контаминация может иметь для больных наиболее серьез-ные последствия.     4.2.2. Перекрестную  контаминацию  необходимо  предотвращать путемпроведения следующих основных технических и  организационных  мероприя-тий:     а) производство в отдельных изолированных зонах (требуется для та-кой продукции,  как пенициллины,  вакцины,  препараты, содержащие живыемикроорганизмы,  и некоторые другие биологические препараты) или произ-водство  разных препаратов с разделением во времени после соответствую-щей уборки и очистки помещений и оборудования;     б) применение соответствующих воздушных шлюзов и вытяжной вентиля-ции;     в) сведение к минимуму риска контаминации, которая может быть выз-вана рециркуляцией нефильтрованного воздуха, а также поступлением необ-работанного или недостаточно обработанного воздуха;     г) хранение технологической одежды, используемой в помещениях, гдеработают с исходным сырьем и/или продукцией, с которыми связан особеннобольшой риск перекрестной контаминации, только в этих помещениях;     д) применение  надлежащих  способов очистки и деконтаминации с га-рантированной эффективностью;     е) использование  "закрытых  систем" ("closed systems") при произ-водстве;     ж) контрольные исследования на остаточную продукцию;     з) маркировка оборудования с указанием статуса его чистоты.     4.2.3. В  производственных помещениях должен периодически осущест-вляться микробиологический контроль и, при необходимости, контроль воз-духа на содержание частиц и/или концентрацию определенных веществ.      4.3. Требования к исходному сырью      4.3.1. Исходное  сырье должно отвечать требованиям нормативной до-кументации и по возможности,  его следует  покупать  непосредственно  упроизводителей.  Рекомендуется  проводить  обсуждение  с производителеми/или поставщиком исходного сырья  всех  аспектов  его  производства  иконтроля качества,  требования нормативной документации, методы контро-ля,  маркировку,  упаковку,  а также порядок предъявления рекламаций  ивозврата поставленного сырья.     Предприятие, производящее лекарственные средства, должно иметь ко-пии  нормативных  документов производителей сырья,  или сертификаты ка-чества производителей на  сырье.  Предприятие-производитель  ГЛС  можетразрабатывать на закупаемое им по импорту сырье собственную нормативнуюдокументацию, которая должна быть утверждена Фармакопейным комитетом.     4.3.2. При  каждой поставке исходного сырья следует контролироватьцелостность упаковки и укупорочных элементов тары, а также идентичностьинформации в накладной и на этикетках поставщика.     4.3.3. Если  при  консигнационной  поставке  поступившее  исходноесырье  одного  вида состоит из различных серий,  то каждая серия должнарассматриваться как отдельная продукция в отношении  присвоения  номерасерии,  отбора проб, контроля качества и выдачи разрешения на использо-вание в производстве.     4.3.4. Исходное сырье,  хранящееся в складских помещениях,  должнобыть надлежащим образом маркировано.  Маркировка должна содержать,  какправило, следующую информацию:     - название продукции в соответствии  с  нормативной  документацией(при необходимости,  условное обозначение, принятое на предприятии, иликод), градацию сырья, номер серии поставщика и условия хранения;     - номер серии, присвоенный при поступлении продукции;     - при необходимости, статус сырья (например, "карантин", "находит-ся на контроле",  "разрешено к использованию",  "отклонено",  "подлежитвозврату");     - срок годности или, при необходимости, дату, после которой требу-ется дополнительный переконтроль.     4.3.5. В  производстве следует использовать только исходное сырье,испытанное на соответствие нормативной документации и  разрешенное  на-чальником ООК;  срок годности сырья, поступающего в производство, можетистечь не более чем на 20% при сроке его годности до 3 лет и на 30% присроке его годности свыше 3 лет.     4.3.6. Необходимо каждый раз контролировать массу или объем любогоисходного сырья, подготовленного для ведения технологического процесса.Результаты независимого контроля должны протоколироваться.     4.3.7. Все исходное сырье, микробная обсемененность которого можетповлиять на качество готовой продукции следует регулярно  проверять  намикробиологическую чистоту. Если оно входит в состав стерильных лекарс-твенных средств, то, при необходимости, исходное сырье следует дополни-тельно подвергать испытаниям на стерильность и пирогенность. Допустимоеколичество микроорганизмов должно быть указано в спецификациях на  каж-дый вид сырья.  При необходимости,  в исходном сырье следует определятьсодержание посторонних механических включений.     4.3.8. От каждой полученной серии исходного сырья в ООК необходимооставлять контрольные образцы,  которые при необходимости,  могут  бытьиспользованы для повторных испытаний.  Контрольные образцы следует хра-нить в надлежащих условиях в течение еще 1 года по истечении  срока  ихгодности.      4.4. Требования к технологическим процессам изготовления          промежуточной продукции      4.4.1. Перед началом  любых  технологических  операций  необходимообеспечить чистоту рабочей зоны,  оборудования и производственных поме-щений, из которых должны быть удалены исходное сырье, полупродукты, ма-териалы (в т.ч. маркированные), промежуточная и готовая продукция, так-же документы, не имеющие отношения к проведению запланированного техно-логического процесса.     4.4.2. Промежуточную продукцию (включая  нерасфасованную)  следуетхранить в надлежащих условиях,  утвержденных в соответствующей докумен-тации.     4.4.3. Любые  значительные  отклонения в выходе промежуточной про-дукции (включая нерасфасованную продукцию) от проектных или  регламент-ных норм должны быть запротоколированы и расследованы.     4.4.4. Необходимо  соблюдать  следующие  условия  технологическогопроцесса:     - поточность;     - согласованность, безопасность и безаварийность работы всего про-изводственного оборудования, а также его оптимальная загрузка;     - полное использование сырья и,  при возможности, образующихся от-ходов производства;     - исключение  или сведение к минимуму контактов работающего персо-нала с исходным сырьем и промежуточной продукцией в процессе обслужива-ния оборудования на всех стадиях и операциях;     - автоматизация технологического процесса,  механизация  вспомога-тельных и погрузочных работ.      4.5. Требования к упаковочным материалам      4.5.1. Правила  приобретения,  хранения,  использования и контролякачества материалов первичной упаковки,  включая маркированные материа-лы, подлежат строгому выполнению аналогично правилам в отношении исход-ного сырья.     4.5.2. Особая  осторожность требуется в отношении материалов с на-несенной печатью. Порядок их хранения должен полностью исключить доступк  ним посторонних лиц.  Материалы с нанесенной печатью необходимо хра-нить и транспортировать в отдельной, закрытой таре, чтобы предотвратитьперепутывание.  Выдача  упаковочного  материала  может быть произведенатолько уполномоченным на это персоналом в установленном и  задокументи-рованном порядке.     4.5.3. Все материалы первичной упаковки должны поступать на предп-риятие  от поставщика в упаковке,  обеспечивающей их сохранность и пре-дотвращающей возможность контаминации при транспортировке и хранении.     4.5.4. Просроченный  или устаревший первичный упаковочный материалили материал с нанесенной печатью должен  быть  уничтожен.  Уничтожениеего должно протоколироваться.     4.5.5. Для изготовления  материалов  первичной  упаковки  (ампулы,флаконы,  банки,  колпачки,  клапаны, пробки и т.д.) должны применятьсятолько те материалы,  которые предусмотрены в соответствующей норматив-ной  документации  и не влияют на стабильность и свойства расфасованныхлекарственных средств.     4.5.6. При  упаковке лекарственных средств для детей рекомендуетсяиспользовать однодозовые пакеты из пленочных термосвариваемых  материа-лов. В противном случае упаковки, содержащие растворы, сиропы и суспен-зии для приема внутрь,  должны комплектоваться средствами дозирования всоответствии  с  возрастом  ребенка.  Все  виды  упаковки лекарственныхсредств для детей должны иметь отличительную маркировку.     4.5.7. Материалы первичной упаковки должны подвергаться испытаниямна микробиологическую чистоту.  При производстве  инъекционных  лекарс-твенных средств,  не подлежащих термической стерилизации, следует конт-ролировать их стерильность и,  при необходимости, пирогенность. Первич-ную упаковку (ампулы, флаконы, бутылки, резиновые пробки), используемуюдля всех инъекционных лекарственных средств,  необходимо  дополнительноподвергать контролю на контаминацию частицами.     4.5.8. Всю готовую продукцию необходимо идентифицировать путем на-несения  маркировки  в соответствии с требованиями нормативных докумен-тов.      4.6. Требования к процессам упаковки и маркировки      4.6.1. Готовая продукция должна быть соответствующим образом  упа-кована  и четко маркирована.  Упаковка и маркировка должны соответство-вать требованиям,  установленным действующей нормативной  документациейна конкретные лекарственные средства.  При маркировке продукции необхо-димо также  использовать  кодирование,  облегчающее  автоматизированнуюидентификацию.     4.6.2. Маркировка может быть выполнена в виде специальных этикетокили нанесена непосредственно на первичную упаковку. Изготовление этике-ток и других печатных материалов должно быть организовано  таким  обра-зом, чтобы избежать возможности их смешивания.     4.6.3. Планирование процессов упаковки и маркировки должно предус-матривать мероприятия по предупреждению перекрестной контаминации, сме-шивания или подмены одного вида продукции другим. Различные лекарствен-ные  средства  не должны упаковываться в непосредственной близости другот друга.     4.6.4. Перед  началом  работ на стадии упаковки необходимо,  чтобыпроизводственные помещения, упаковочные линии, печатные машины и другоеоборудование  были  чистыми и освобожденными от всей использовавшейся ипроизводившейся ранее продукции,  материалов и документов,  которые  ненужны для ведения предусмотренного процесса упаковки. Чистоту помещенийи оборудования необходимо проверять  в  соответствии  с  установленнымиправилами.     4.6.5. На каждом рабочем месте и каждой единице оборудования долж-ны быть обозначения,  на которых указывают название продукции, подлежа-щей упаковке, и номер серии.     4.6.6. Вся продукция и упаковочные материалы,  поступающие на ста-дию упаковки,  должны быть качественно и количественно идентифицированыв соответствии с технологическими инструкциями по упаковке.     4.6.7. Упаковочный материал,  подлежащий заполнению,  должен  бытьчистым.  Необходимо предусмотреть мероприятия, гарантирующие отсутствиев нем загрязнений, например, влаги, пыли, частиц стекла, металла и др.     4.6.8. Маркировку  следует  осуществлять сразу же после заполненияпервичного упаковочного материала продукцией и его  укупоривания.  Еслимаркировка  (этикетирование)  откладывается,  следует предпринять меры,специально предусмотренные в технологической инструкции, которые исклю-чают ошибочную маркировку лекарственного средства, смешивание и перепу-тывание его с другой продукцией.     4.6.9. Правильность  выполнения любой операции по маркировке (нап-ример, нанесения номера серии и срока годности), которая осуществляетсялибо как отдельная технологическая операция, либо выполняется в процес-се упаковки,  должна контролироваться и регистрироваться.  Следует уде-лять  особое внимание ручной печати,  которую необходимо контролироватьчерез определенные промежутки времени.     4.6.10. Необходимо  особо контролировать те процессы,  при ведениикоторых маркировка продукции осуществляется предварительно разрезаннымиэтикетками,  а печать наносится не на упаковочной линии.  Автоматизиро-ванному процессу маркировки с помощью этикеток,  находящихся в  рулоне,следует  отдавать предпочтение перед маркировкой разрезанными этикетка-ми, так как это снижает вероятность смешивания. Для предотвращения неп-равильной  маркировки рекомендуется осуществлять проверку всех этикетокна технологической линии с помощью автоматических электронных  средств,исправность работы которых должна регулярно контролироваться. Электрон-ные устройства считывания номера серии, счетчики этикеток и аналогичныеприборы должны работать безупречно.     4.6.11. Печатная и тисненная маркировка на упаковочных  материалахдолжна быть четкой, не выгорать и не стираться.     4.6.12. Процесс упаковки и маркировки следует контролировать,  какминимум, по следующим позициям:     а) общий внешний вид упаковок;     б) комплектность упаковок;     в) соответствие продукции упаковочным и маркировочным материалам;     г) правильность маркировки,  осуществляемой путем нанесения допол-нительной печати;     д) безупречное  функционирование  и  правильность работы контроль-но-измерительных и регулирующих приборов на линиях упаковки и маркиров-ки.     Образцы, отобранные с упаковочной линии, не допускается возвращатьв технологический процесс.     4.6.13. Если при фасовке и упаковке продукции произошли существен-ные отклонения от регламентных норм или какие-либо непредвиденные собы-тия, то такая продукция должна быть изъята из технологического процессаи  может быть возвращена в производство только после специального конт-роля, результаты которого подтвердили ее полное соответствие требовани-ям нормативной документации, и разрешения, выданного уполномоченным ли-цом. Эти действия должны быть запротоколированы.     4.6.14. После  завершения  процесса  упаковки все неиспользованныеупаковочные и маркировочные материалы,  на которых проставлен номер се-рии,  должны быть уничтожены, о чем необходимо составить протокол. Мар-кировочный материал и маркированный упаковочный материал, не содержащиеобозначения  серии  и срока годности,  могут быть возвращены на склад вустановленном порядке.     4.6.15. Лекарственные средства должны быть дополнительно упакованыво вторичную упаковку и,  при необходимости, в групповую и транспортнуютару в соответствии с действующей нормативной документацией.     4.6.16. Маркировка вторичной упаковки должна отвечать  требованиямдействующей  нормативной документации и соответствовать маркировке пер-вичной упаковки. В каждую вторичную упаковку с лекарственными средства-ми, при необходимости, должна быть вложена инструкция по применению.     4.6.17. Маркировка  групповой  тары  должна  отвечать  требованиямдействующей  нормативной документации и соответствовать маркировке вто-ричной упаковки с указанием  количества  единиц  готовой  продукции.  Вгрупповую  тару  должны  быть вложены инструкции по применению готовоголекарственного средства.      4.7. Требования к готовой продукции      4.7.1. Готовая продукция до выдачи разрешения на реализацию должнанаходиться в карантине в условиях, предусмотренных нормативной докумен-тацией.     4.7.2. Готовая продукция должна соответствовать требованиям норма-тивной документации (ВФС,  ФС).  Перед выдачей разрешения  на  поставкупотребителю  готовую продукцию в установленном порядке необходимо испы-тать на соответствие всем требованиям нормативной документации. Резуль-таты испытаний следует запротоколировать, а на готовую продукцию соста-вить сертификат качества серии (аналитический паспорт) и провести  сер-тифицирование лекарственного средства в установленном порядке.  Основа-нием для реализации готовой продукции является сертификат соответствия,выданный уполномоченным органом.  (См.  раздел 7 "Требования к контролюкачества").     4.7.3. После  получения разрешения на реализацию готовую продукциюнеобходимо хранить в складских помещениях в условиях, предусмотренных внормативной   документации.   Должна  быть  обеспечена  оборачиваемостьскладского запаса готовой продукции.     При необходимости,  на  предприятии должны быть разработаны произ-водственные инструкции, регламентирующие порядок периодических осмотровготовой продукции в складских помещениях, способы укладки, а также спе-циальные требования к хранению ядовитых и сильнодействующих  препаратов(списков А и Б),  огнеопасной,  взрывоопасной продукции и лекарственныхсредств с ограниченным сроком годности.      4.8. Требования к бракованной, возвращенной и переработанной          продукции      4.8.1. Бракованная продукция (исходное сырье,  материалы, полупро-дукты,  готовая продукция) должна быть четко промаркирована. Хранить ееследует в отдельных помещениях, куда имеют право доступа только уполно-моченные лица.  Бракованную продукцию следует либо возвращать поставщи-кам,  от которых она была получена,  либо перерабатывать,  либо уничто-жать.  Каждое из этих мероприятий должно быть разрешено  уполномоченнымлицом и запротоколировано.     4.8.2. Переработка бракованной продукции может иметь место в  иск-лючительных случаях и разрешается только при условии гарантирования ка-чества готовой продукции  всем  требованиям  нормативной  документации.Повторно  перерабатывать  продукцию необходимо в соответствии с утверж-денными технологическими инструкциями.  Переработка  допускается,  еслипосле  предварительной  оценки  риска  показано,  что она не приведет кухудшению качества готовой продукции.  Процесс переработки должен  бытьзапротоколирован.  Серии  переработанной продукции необходимо присвоитьновый номер.     4.8.3. Введение  всей  серии или части предыдущих серий продукции,соответствующих требованиям нормативной документации,  в  другую  сериютакой же продукции на определенной стадии производства должно быть пре-дусмотрено в технологической документации и может проводиться только  вустановленном  порядке,  изложенном  в  соответствующей технологическойинструкции.     4.8.4. Решение  о необходимости дополнительных испытаний любой го-товой продукции, которая была получена в результате переработки или ко-торая  была смешана с переработанной продукцией,  принимается ООК послевсесторонней оценки и обсуждения.     4.8.5. Готовая продукция,  возвращенная потребителем  и  прошедшаяконтрольные испытания,  должна быть уничтожена кроме тех случаев, когдаустановлено, что качество этой продукции полностью соответствует требо-ваниям нормативной документации.     Возвращенная продукция может быть разрешена для повторной реализа-ции,  повторной маркировки или введения в другую серию одноименной про-дукции только после того,  как ООК испытает ее,  установит полное соот-ветствие требованиям нормативной документации, критически оценит ситуа-цию и выдаст обоснованное разрешение. При обосновании необходимо учиты-вать вид и свойства продукции,  условия хранения серии,  а также время,остающееся до истечения срока годности.     В случае  каких-либо  сомнений относительно качества продукции иливыявленных отклонений от требований нормативной документации,  ее  пов-торная поставка потребителю запрещается. При необходимости, может иметьместо принципиальная химическая переработка продукции  для  регенерациилекарственного вещества.                               5. Персонал      5.1. Производитель должен иметь необходимое количество сотрудниковс нужной квалификацией и практическим опытом работы.  Круг обязанностейлюбого сотрудника не должен быть слишком обширным, чтобы исключить рискснижения качества.     5.2. У производителя должна быть организационная схема. Сотрудникина ответственных постах должны выполнять определенные обязанности, опи-санные  в  должностных инструкциях,  и иметь соответствующие полномочиядля их выполнения.  Их служебные обязанности могут быть переданы назна-ченным заместителям, обладающим достаточным уровнем квалификации.     5.3. Все сотрудники должны быть ознакомлены с касающимися их прин-ципами надлежащей производственной практики и должны пройти начальное ипоследующее обучение, включающее инструкции по соблюдению гигиеническихтребований, которые соответствуют их деятельности.     5.4. Должны быть приняты меры, чтобы в зоны производства, храненияи контроля качества не могли попасть лица, не имеющие специального раз-решения.  Персонал, не работающий в этих зонах, не должен проходить че-рез них.     5.5. Руководящий персонал.  К руководящему персоналу относятся ру-ководитель производства, начальник отдела технического контроля и руко-водитель отдела сбыта,  а также при необходимости другое(ие)  уполномо-ченное(ые) лицо(а).  Руководящий персонал должен работать, как правило,полный рабочий день.  Руководители производства и отдела  контроля  ка-чества должны быть независимы друг от друга.     5.6. Руководящий персонал,  ответственный за надзор за  производс-твом и контролем качества лекарственных средств, должен иметь специаль-ное высшее образование и практический опыт работы в соответствующей об-ласти.     5.7. Руководители отделов производства и контроля качества  обычноимеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящие-ся к качеству.     Руководитель производства  должен  выполнять обязанности,  которыезаключаются в следующем:     а) надзор и контроль за производственной окружающей средой;     б) валидация процессов и калибровка аналитических приборов;     в) утверждение  поставщиков  исходного сырья и материалов и надзорза ними;     г) утверждение производителей,  работающих по контракту,  и надзорза ними;     д) обеспечение условий хранения исходного сырья, материалов и про-дукции, а также надзора за их соблюдением;     е) сохранение протоколов;     ж) надзор за соблюдением  требований  надлежащей  производственнойпрактики;     з) инспектирование,  исследование и отбор проб  в  целях  проверкифакторов,  которые могут повлиять на качество продукции;     и) утверждение производственных инструкций, технологических регла-ментов и других документов;     к) обеспечение первичного инструктажа и обучение персонала принци-пам обеспечения качества;     л) надзор за соблюдением гигиены труда на предприятии.     5.8. В обязанности руководителя отдела входит следующее:     а) обеспечивать производство и хранение продукции в соответствии сутвержденной документацией;     б) утверждать инструкции,  касающиеся  производственных  операций,включая контроль в процессе производства, и обеспечивать их строгое вы-полнение;     в) обеспечивать  оценку и подписание протоколов серий,  чтобы убе-диться, что не допущены ошибки при производстве и контроле качества;     г) контролировать состояние и обслуживание своего отдела,  помеще-ний и оборудования;     д) обеспечивать  проведение  соответствующей валидации процессов икалибровки контрольного оборудования, протоколировать эти работы и сох-ранять отчеты;     е) обеспечивать проведение требуемого  первичного  и  последующегообучения персонала,  занятого в производстве, с учетом конкретных усло-вий.     5.9. Начальник  отдела технического контроля должен выполнять сле-дующие обязанности:     а) разрешать  или запрещать использование исходного сырья,  упако-вочных материалов,  а также промежуточной,  нерасфасованной  и  готовойпродукции;     б) оценивать протоколы серий;     в) обеспечивать проведение всех необходимых испытаний;     г) утверждать инструкции по отбору  проб,  нормативные  документы,методы испытаний и другие методики по контролю качества;     д) утверждать и контролировать анализы, выполняемые по контракту;     е) контролировать  состояние  и  обслуживание отдела,  помещений иоборудования;     ж) обеспечивать  проведение необходимого первичного и последующегообучения персонала отдела контроля качества с учетом  конкретных  усло-вий.      Обучение      5.10. Предприятие  должно обеспечивать в соответствии с утвержден-ной программой обучение персонала, служебные обязанности, которых пред-полагают  пребывание в производственных зонах или контрольных лаборато-риях (включая технический и обслуживающий персонал,  а также  сотрудни-ков,  проводящих уборку), и персонала, деятельность которого может ока-зать влияние на качество продукции.     5.11. Кроме  основного обучения,  включающего теорию и практику понадлежащей производственной практике,  каждый вновь принятый на  работусотрудник должен пройти обучение в соответствии с обязанностями,  кото-рые за ним закреплены.     5.12. Персонал,  работающий в зонах, где контаминация представляетопасность,  например, в чистых зонах или в зонах, где обрабатывают ядо-витые, сильнодействующие, токсичные, инфицирующие или сенсибилизирующиесредства, должен пройти специальное обучение.      Гигиенические требования к персоналу      5.13. Весь персонал перед приемом на работу и во время работы дол-жен  проходить  соответствующее  медицинское обследование.  Сотрудники,осуществляющие визуальный контроль, должны регулярно проверять зрение.     5.14. Весь  персонал  должен  быть обучен правилам личной гигиены.Все сотрудники, занятые в производственных процессах, должны их неукос-нительно  соблюдать.  На  предприятии  должны быть составлены детальныеинструкции,  обеспечивающие соблюдение санитарно-гигиенических  норм  иправил,  предусматривающие особенности каждого производственного участ-ка. Руководство предприятия должно требовать строгого соблюдения правилсанитарии  и  гигиены,  которые следует подробно обсуждать при обученииперсонала.     5.15. Любой  сотрудник,  у которого появились признаки заболеванияили есть открытые раны,  которые могут неблагоприятно повлиять  на  ка-чество  продукции,  не  должен быть допущен к работе с исходным сырьем,упаковочными материалами,  веществами,  находящимися в  технологическомпроцессе,  или лекарственными препаратами,  пока состояние его здоровьяне нормализуется.     5.16. Следует  избегать  прямого контакта между руками оператора иисходным сырьем,  первичными упаковочными материалами,  промежуточной инерасфасованной продукцией.     5.17. В целях предотвращения  контаминации  персонал  должен  бытьодет в чистую одежду,  включая головные уборы, которые должны соответс-твовать выполняемым обязанностям.  Использованная одежда,  если она  неодноразовая,  должна храниться в отдельных закрытых контейнерах до над-лежащей стирки и, при необходимости, дезинфекции или стерилизации.     5.18. Курить,  принимать пищу,  пить,  а также разводить растения,хранить продукты питания,  напитки,  табачные изделия и личные  лекарс-твенные средства не разрешается в производственных зонах,  лабораторияхи складских зонах или в любых других зонах, где это может неблагоприят-но повлиять на качество продукции.               6. Требование к производственной санитарии      6.1. Необходимо поддерживать строгое соблюдение санитарных и гиги-енических требований при осуществлении любой деятельности по производс-тву лекарственных средств. Санитарные и гигиенические требования следу-ет предъявлять к персоналу, помещениям, оборудованию и приборам, исход-ному сырью,  материалам и первичной упаковке,  средствам,  используемымпри изготовлении и упаковке, средствам для очистки и дезинфекции и все-му прочему, что может стать источником контаминации продукции. Потенци-альные источники контаминации следует устранять в соответствии с  цель-ной всеобъемлющей программой по санитарии и гигиене (в отношении гигие-нических требований см.  раздел "Персонал", а санитарии - раздел "Поме-щения").     6.2. Производственная санитария имеет особо важное значение в чис-тых зонах.  Уборка в них должна производиться часто и тщательно в соот-ветствии с задокументированной  программой  работ  и  производственнымиинструкциями, утвержденными начальником ООК. Для дезинфекции необходимоиспользовать несколько типов дезинфицирующих средств,  которые периоди-чески  следует менять для предотвращения выработки к ним резистентностимикроорганизмов.  Требуется осуществлять регулярный  микробиологическийконтроль с целью обнаружения появляющихся штаммов микробов,  устойчивыхк применяемым дезинфицирующим средствам.     Бактерицидные лампы с ультрафиолетовым излучением из-за низкой эф-фективности  действия  не  могут  заменять  обработку  дезинфицирующимисредствами.     6.3. Дезинфицирующие и моющие средства,  используемые в чистых по-мещениях,  необходимо контролировать на микробиологическую чистоту.  Ихрастворы следует хранить в предварительно вымытых емкостях; не допуска-ется хранение растворов дезинфицирующих и моющих средств в течение дли-тельного времени без стерилизации. Не разрешается доливать вновь приго-товленные растворы в емкости, содержимое которых уже частично использо-вано. Дезинфицирующие и моющие средства, используемые в зонах с класса-ми чистоты А и В, должны быть стерильны перед применением.     6.4. При необходимости,  в чистых помещениях может проводиться фу-мигация с целью уничтожения микроорганизмов в труднодоступных и/или не-доступных местах.     6.5. Воздух и поверхности в чистых помещениях в ходе технологичес-кого процесса необходимо контролировать на  микробиологическую  чистотучерез установленные промежутки времени. Если производство осуществляет-ся в асептических условиях,  то частота контроля должна быть увеличена,чтобы гарантировать соответствие чистоты окружающей среды установленнымтребованиям.  Результаты этих контрольных испытаний  следует  учитыватьпри выдаче разрешения на реализацию каждой серии продукции. Также регу-лярно следует контролировать содержание в воздухе частиц.  Когда техно-логический процесс не проводится, в ряде случаев рекомендуется осущест-влять дополнительный контроль, например, после валидации систем, уборкиили фумигации.     Примечание: по требованиям частота отбора проб для контроля чисто-ты зависит от критичности контролируемой зоны.  Например,  чистота зоныкласса А должна контролироваться каждую смену, зоны класса А с окружаю-щей средой класса В - ежедневно, а другие зоны не реже двух раз в неде-лю.                    7. Требования к контролю качества      7.1.1. Контроль качества включает работы,  которые связаны с отбо-ром проб,  нормативной документацией (спецификациями) и испытаниями,  атакже с методиками организации этих работ, их документированием и выда-чей в установленном порядке разрешений,  гарантирующих, что все необхо-димые соответствующие испытания действительно проведены и что  исходноесырье, материалы, полупродукты и промежуточная продукция не разрешаютсядля использования,  а готовая продукция не допускается к реализации  дотех пор,  пока их качество не будет признано удовлетворительным.  Конт-роль качества не следует ограничивать только лабораторными исследовани-ями; необходимо, чтобы он был связан со всеми процедурами при вынесениирешений касательно качества продукции.  Основным требованием к контролюкачества является его независимость от производства.     7.1.2. Каждое предприятие,  которому выдается лицензия  на  произ-водство и оптовую реализацию лекарственных средств, обязано иметь отделобеспечения качества (ООК),  который должен быть  независим  от  другихструктурных подразделений.  Необходимо,  чтобы начальник ООК имел соот-ветствующую квалификацию и опыт работы. В составе ООК должны находитьсяодна или несколько испытательных (контрольных) лабораторий. Руководствопредприятия обязано выделять достаточные средства,  которые могут обес-печить  эффективное  и надежное выполнение всех мероприятий по контролюкачества.     Основной задачей ООК должно быть предотвращение производства и/илипоставки потребителю некачественной готовой продукции.     В переходный  период  в случае отсутствия ОКК временно допускаетсяпроводить контроль качества в аттестованной лаборатории на  контрактнойоснове.     7.1.3. ООК в целом имеет еще и другие задачи,  связанные с  разра-боткой,  валидацией и внедрением всех методик контроля качества, хране-нием и испытаниями контрольных образцов  исходного  сырья,  материалов,полу продуктов,  промежуточной и готовой продукции, контролем за надле-жащей маркировкой и сроками годности продукции,  а также с  участием  врассмотрении рекламаций,  связанных с качеством продукции,  и т.д.  Всеэти мероприятия надлежит выполнять в соответствии со стандартными рабо-чими  методиками или производственными инструкциями;  результаты работ,при необходимости, должны протоколироваться.     7.1.4. При  оценке готовой продукции необходимо учитывать все фак-торы,  которые существенны для ее качества:  условия производства,  ре-зультаты контроля в процессе производства, обзор производственной доку-ментации (в т.ч. документации, связанной с упаковкой), соответствие ис-ходного сырья,  материалов, полупродуктов, промежуточной и готовой про-дукции требованиям  нормативной  документации  (спецификаций),  включаятребования к упаковке и маркировке.     7.1.5. Персонал ООК должен иметь право доступа в  производственныеи складские помещения для отбора проб и проведения испытаний.      7.2. Надлежащая лабораторная практика при контроле качества      7.2.1. Лаборатория по контролю качества должна быть аккредитована,квалификация и численность персонала соответствовать задачам,  вытекаю-щим из вида и объема исследований.  Проведение контрольных испытаний наосновании контракта в лабораториях  сторонних  организаций  может  бытьразрешено, если производство находится на стадии становления. Это долж-но быть зафиксировано в протоколе контроля качества.     В распоряжении ООК должна находиться следующая документация,  свя-занная с контролем качества:     - нормативные документы (спецификации);     - стандартные рабочие методики отбора проб;     - стандартные рабочие методики испытаний и протоколы (включая ана-литические рабочие протоколы и/или лабораторные журналы);     - аналитические паспорта и/или сертификаты качества;     - при необходимости, протоколы контроля окружающей среды;     - стандартные рабочие методики и протоколы валидации методов испы-таний;     - стандартные  рабочие методики и протоколы калибровки средств из-мерительной техники и технического обслуживания оборудования.     7.2.2. Любые документы,  отражающие контроль качества каждой сериипродукции и относящиеся к протоколу серии,  должны храниться еще 1  годпосле истечения срока годности серии и, как минимум, 5 лет после выдачисертификата качества серии.     7.2.3. Рекомендуется  некоторые результаты исследований (например,результаты испытаний при изучении сроков  годности,  фактический  выходпродукции,  данные  контроля  окружающей среды и др.) протоколировать вформе таблиц, чтобы, при необходимости, можно было выявить тенденцию ихизменения во времени.     7.2.4. Наряду с протоколами испытаний ежедневно должна  вестись  ихраниться первичная рабочая документация, например, лабораторные журна-лы и/или другие записи.     7.2.5. Отбор проб необходимо проводить в соответствии с утвержден-ными стандартными рабочими методиками или производственными инструкция-ми, которые должны содержать следующую информацию:     - описание метода отбора проб с указанием мероприятий, обеспечива-ющих их репрезентативность;     - перечень используемого оборудования;     - количество отбираемой пробы и число проб;     - описание порядка разделения пробы;     - тип и состояние тары, в которую отбирают пробу;     - идентификационная маркировка тары, в которую отбирают пробу;     - все  подлежащие  соблюдению меры предосторожности,  особенно привзятии проб стерильной, нестабильной и вредной продукции;     - условия и срок хранения;     - описание порядка очистки  и  хранения  оборудования  для  отборапроб.     7.2.6. Пробы должны отбираться так,  чтобы можно было  всестороннекачественно и количественно оценить любую серию исходного сырья,  мате-риала, полупродукта или готовой продукции. Пробы должны отбираться так,чтобы  они  были  репрезентативны  для  всей серии или фасовки "ангро";нельзя смешивать пробы,  отобранные из разных частей  серии  или  тары.Следует отбирать также пробы в ходе технологического процесса для конт-роля промежуточной продукции (например,  нерасфасованной),  от  которойможет существенно зависеть качество готовой продукции.     7.2.7. Каждая единица тары с отобранной пробой должна  иметь  эти-кетку со следующей информацией:     - наименование отобранной продукции;     - номер серии;     - наименование и/или номер объекта (тара,  оборудование), из кото-рого была отобрана проба;     - фамилия и подпись лица, отобравшего пробу;     - дата отбора пробы.     7.2.8. От каждой серии готовой продукции должны  отбираться  конт-рольные  образцы и закладываться на хранение в ООК.  Эти образцы должныбыть репрезентативны для всей серии и храниться, как минимум, в течениесрока  годности и еще одного года после его истечения в условиях,  пре-дусмотренных нормативной документацией.  Образцы следует хранить в  техвидах упаковки,  в которых препарат был поставлен потребителю. При про-изводстве готовой продукции в очень крупных упаковках или  "ангро"  до-пускается  хранение  образцов  в  упаковке меньшего размера при условииидентичности материала упаковки и способа ее укупорки.     Пробы исходного сырья (кроме растворителей,  газов и воды) при ус-ловии,  что они стабильны, должны быть репрезентативны для всей серии ихраниться в течение,  как минимум,  двух лет после реализации продукцииили в течение срока хранения контрольных образцов соответствующего  ле-карственного  средства.  Период их хранения может быть уменьшен в соот-ветствии со сроком годности этих веществ, указанным в их спецификациях.Количество контрольных образцов исходного сырья,  материалов,  полупро-дуктов и готовой продукции должно позволять провести,  как минимум, двадополнительных  полных  исследования в соответствии с нормативной доку-ментацией.     7.2.9. При отборе проб должна быть предотвращена или сведена к ми-нимуму возможность контаминации, смешивания продукции или другого отри-цательного  воздействия  на  ее  качество.  Все оборудование для отборапроб, имеющее контакт с продукцией, должно быть чистым и, при необходи-мости,  стерильным.  Тара,  из которой была отобрана проба, должна бытьсоответствующим образом промаркирована и после отбора пробы снова осто-рожно запечатана или укупорена. При работе с ядовитыми, наркотическими,сенсибилизирующими и сильнодействующими препаратами,  а также с лекарс-твенными средствами,  содержащими микроорганизмы,  необходимо соблюдатьособые меры предосторожности.     7.2.10. Оборудование  для  отбора проб должно быть очищено и,  принеобходимости, простерилизовано до и после каждого применения. Его сле-дует хранить отдельно от другого лабораторного оборудования.     7.2.11. Отобранные пробы и сопроводительные документы к ним  необ-ходимо регистрировать в журнале отбора проб,  в картотеке или с помощьюкомпьютера.     7.2.12. Методы испытаний должны проходить валидацию. Все контроль-ные испытания следует проводить в соответствии с утвержденными  методи-ками,  описанными в регистрационной и лицензионной нормативной докумен-тации.     7.2.13. Результаты  испытаний необходимо протоколировать.  Следуетконтролировать совпадение между результатами испытаний каждой  серии  впроцессе хранения (ретроспективно),  а также между результатами,  полу-ченными параллельно (одновременно) при анализе различных образцов однойсерии. Все вычисления требуется тщательно проверять. Протоколы, лабора-торные журналы и другую информацию (графики,  спектры,  таблицы и т.д.)необходимо  сохранять;  в  них требуется четко идентифицировать объектыиспытаний.     7.2.14. Проведенные испытания необходимо протоколировать. Протоко-лы должны содержать, как минимум, следующие сведения:     - название исходного сырья, материала, полупродукта, промежуточнойили готовой продукции,  а также,  при необходимости,  вид лекарственнойформы;     - номер серии и,  при необходимости, наименование предприятия-про-изводителя и/или поставщика;     - ссылку на соответствующие нормативные документы (спецификации) иметодики испытаний;     - результаты испытаний,  включая наблюдения и вычисления, а также,при  необходимости,  ссылку  на аналитические паспорта (сертификаты ка-чества);     - даты проведения испытаний;     - фамилии и условные подписи лиц, проводивших испытания и вычисле-ния;     - фамилии и условные подписи лиц, которые проконтролировали и оце-нили результаты испытаний и вычислений;     - четко сформулированное заключение (вывод)  о  выдаче  разрешенияили  об отклонении продукции (или иное решение относительно ее статуса)с указанием даты и фамилии подписавшего его ответственного лица.     7.2.15. Все  виды контроля в процессе производства,  включая конт-рольные испытания, выполненные в производственных помещениях персоналомцеха, должны осуществляться в соответствии со стандартными рабочими ме-тодиками или производственными инструкциями,  утвержденными начальникомООК. Результаты этих испытаний необходимо протоколировать.     7.2.16. Следует уделять особое внимание качеству реактивов для ла-бораторных исследований,  мерной посуды, рабочих растворов, стандартныхобразцов, питательных сред, культур микроорганизмов, эталонов сравненияи др.  Их приготовление, подготовка и испытания должны осуществляться всоответствии со стандартными рабочими методиками.     Необходимо вести  специальный  регистрационный  журнал,  в которыйследует вносить полную информацию обо всех стандартных образцах, посту-пающих в ООК и их испытаниях.     7.2.17. Каждая емкость,  в которой хранится лабораторный  реактив,предназначенный  для  использования  в течение относительно длительноговремени, должна быть снабжена этикеткой со следующей информацией:     - датой приготовления;     - фамилией и подписью лица, приготовившего реактив;     - сроком годности (в обязательном порядке для нестабильных реакти-вов и питательных сред);     - особыми условиями хранения;     - датой последнего установления титра и поправочным  коэффициентом(в случае титрованных растворов).     7.2.18. При хранении и  применении  реактивов  должны  соблюдатьсятребования соответствующих документов (спецификаций,  стандартных рабо-чих методик,  производственных инструкций).  При необходимости, следуетпроводить  анализ реактивов с целью проверки их идентичности и качествалибо сразу после получения,  либо перед их применением.  На емкостях  среактивами,  стандартными образцами и другими веществами, при необходи-мости, следует указывать дату их поступления.     7.2.19. Перед выдачей разрешения на использование исходного сырья,полупродуктов и материалов начальник ООК должен документально  гаранти-ровать,  что  они  выдержали испытания на соответствие всем требованиямнормативной документации (спецификаций): на подлинность, количественноесодержание, чистоту и другие показатели.     7.2.20. Для произведенной серии готовой продукции должен быть про-изведен  обзор  всех протоколов,  относящихся к производству и контролюкачества.  Любые отклонения от технологического регламента производстваи  несоответствия  качества  продукции  требованиям спецификаций должныбыть тщательно расследованы, а их причины установлены.     7.2.21. В ООК должно проводиться изучение качества готовой продук-ции в тех видах упаковки,  в которых она  поставляется  потребителю,  впроцессе  хранения  с целью изучения их стабильности.  На основании ре-зультатов этих исследований ООК устанавливает  сроки  годности  лекарс-твенных  средств  и условия их хранения с внесением этих данных в уста-новленном порядке в соответствующую нормативную документацию (ВФС, ФС).     Допускается проведение  работ  по изучению сроков годности в цент-ральной лаборатории предприятия,  которая не входит в состав  ООК,  приутверждении результатов испытаний начальником ООК.     7.2.22. Стабильность лекарственных средств необходимо  изучать  наосновании утвержденной программы, которая должна включать следующую ин-формацию:     - полное описание исследуемого лекарственного средства;     - полное описание всех параметров и методов их испытаний,  которыепозволяют получать информацию о свойствах препарата (качественная иден-тификация, содержание лекарственных веществ, чистота, физические харак-теристики и др.) и документальное доказательство того, что с их помощьюможно оценить его стабильность;     - требования относительно необходимого для исследования количествасерий (не менее 5) и количества образцов  каждой  серии  лекарственногосредства;     - схема испытаний каждого препарата;     - специальные  условия хранения;  при возможности и необходимости,могут использоваться условия хранения, предполагающие параллельное изу-чение стабильности методом ускоренного старения;     - сведения об адекватности условий хранения отобранных проб;     - обобщение результатов испытаний (в таблицах),  их оценка и выво-ды.     7.2.23. Стабильность  препарата должна быть установлена перед раз-решением клинических испытаний лекарственного средства, перед утвержде-нием ВФС в Фармакопейном комитете (до поступления препарата в продажу),а так же при любых существенных изменениях в технологическом  процессе,оборудовании, упаковочных материалах, условиях хранения и т.д.                8. Требования к производству нестерильных                         лекарственных средств      Производство должно осуществляться в помещениях  спланированных  ирасположенных в порядке,  соответствующем последовательности технологи-ческих операций с учетом необходимого уровня чистоты  и  обеспечивающихкачество лекарственного средства.      8.1. Производственные помещения      В производственных помещениях оборудование и материалы должны рас-полагаться так,  чтобы уменьшить до минимума риск перепутать  различныепродукты или их компоненты,  избежать перекрестного заражения,  снизитьриск пропуска или неправильного выполнения производственных и контроль-ных этапов.     Производственные зоны должны хорошо вентилироваться с помощью обо-рудования для контроля воздуха (включая температуру и,  там где это не-обходимо,  влажность и фильтрование), подходящего для продуктов, опера-ций и внешней окружающей среды.     Для производства высокочувствительных субстанций  и  биологическихпрепаратов  планируют специализированные помещения и предпринимают мерыпредосторожности для получения таких веществ.     В случаях,  когда вырабатывается пыль (например, при отборе образ-цов,  взвешивании,  смешивании и операциях  технологического  процесса,упаковке  сухих продуктов),  необходимо принимать меры,  чтобы избежатьперекрестного заражения и облегчить очистку.     Производственные помещения разделяются алюминиевыми или кирпичнымиперегородками на отдельные комнаты или зоны в зависимости от технологи-ческих стадий.      8.2. Весовое отделение      Взвешивание исходного  сырья и материалов должно проводиться в от-дельном помещении для взвешивания. Помещение весового отделения отделя-ется  от остальных комнат стенами или другими перегородками и обеспечи-вается необходимым освещением и вентиляцией.     Взвешивание можно  осуществлять  в  производственных или складскихпомещениях.     8.3. Помещения для мойки, сушки и хранения упаковочной тары.     8.4. Помещение для подготовки воды.     8.5. Помещения для хранения.     8.6. Складские помещения (см. 1.8).     Складские помещения  должны  иметь достаточно пространства для от-дельного хранения различных категорий исходного сырья,  полуфабрикатов,упаковочных материалов и готовых лекарственных средств. Размеры помеще-ний должны соответствовать количеству хранящихся в них материалов.     Планировка складских  помещений должна давать возможность упорядо-ченно хранить различные категории материалов  и  продуктов  сырьевые  иупаковочные, промежуточные нерасфасованные и конечные.     В складских помещениях должны поддерживаться определенные темпера-тура и влажность, обеспечивающие оптимальные условия для хранения.     Планировка складских помещений должна включать помещения:     - приемки;     - идентификации и отбора образцов;     - хранения  и  прохождения  карантина поступающих материалов и ле-карственных средств;     - хранения ядовитых, психотропных и пр. подобных веществ;     - забракованной продукции;     - возвращенной продукции;     - готовой продукции.     Приемочные и отгрузочные помещения должны давать защиту материалами продуктам от внешних погодных условий.     Приемочные помещения должны быть спроектированы и оборудованы так,чтобы дать возможность очищать и мыть контейнеры для поступающих  мате-риалов (при необходимости).     Готовая продукция должна храниться в хорошо упакованном виде и от-дельно друг от друга с целью предотвращения ее перемешивания.     8.7. Вспомогательные помещения (см. 1.10).     8.8. Помещения для контроля качества (см. 1.9).     Помещения для контроля качества должны отвечать следующим требова-ниям:     - изолированность лаборатории от производственной зоны;     - обеспечение необходимых параметров и конструктивных особенностейдля того, чтобы избежать смешения и перекрестного загрязнения;     - наличие отдельных помещений для реагентов и отходов;     - наличие достаточно просторных участков для хранения проб и учет-ной документации;     - устойчивость оборудования к  вибрации,  электрическому  воздейс-твию, влажности и др.;     - выполнение специальных условий работы с биологическими  и  ради-оактивными пробами;     - планировка помещений,  обеспечивающая соблюдение мер безопаснос-ти;     - вход только для персонала, имеющего соответствующие полномочия.     Лаборатории должны быть отделены от производственных зон. Это осо-бенно важно для лабораторий контроля биологических,  микробиологическихи радиоизотопных элементов, которые должны быть отделены один от друго-го.     Контрольные лаборатории  должны быть спроектированы так,  чтобы ненарушать технологию производства и избегать смешивания и  перекрестногозагрязнения.     Должны иметься адекватные складские зоны для реагентов и отходов идостаточные складские помещения для хранения образцов и записей.     Необходимы отдельные помещения для защиты чувствительных  приборовот вибраций, электропомех, влажности и др.     Необходимы специальные требования для лабораторий,  в которых про-водятся манипуляции с такими субстанциями, как биологические, микробио-логические и радиоактивные образцы.                 9. Требования к производству стерильных                         лекарственных средств      Производство стерильной  продукции  требует соблюдения специальныхправил с целью сведения к минимуму риска контаминации микроорганизмами,частицами и пирогенными веществами.     Производство стерильной продукции в зависимости от способа  дости-жения стерильности подразделяют на следующие категории:     - производство, при котором продукция окончательно стерилизуется вукупоренной первичной упаковке;     - производство в асептических условиях на нескольких или всех ста-диях.     Подготовка исходного сырья и материалов,  изготовление промежуточ-ной продукции, расфасовка в первичный упаковочный материал и стерилиза-ция должны осуществляться в отдельных зонах внутри  чистого  помещения.Чистые помещения классифицируют в соответствии с требуемыми характерис-тиками воздуха на четыре класса чистоты.     Для ведения  технологического  процесса  чистые  зоны  должны бытьспроектированы так,  чтобы обеспечить заданный класс чистоты воздуха  воснащенном состоянии, когда производственное оборудование полностью ус-тановлено и готово к работе.     Чистые помещения должны размещаться таким образом,  чтобы не иметьнепосредственного выхода к наружному  ограждению.  Доступ  персонала  ипоступление исходного сырья, материалов, полупродуктов и оборудования вчистые помещения разрешается только через  воздушные  шлюзы.  Различныедвери воздушных шлюзов не должны открываться одновременно.     В чистых зонах поддерживается надлежащая степень чистоты, а посту-пающий в них вентиляционный воздух должен проходить очистку с использо-ванием фильтров.     Помещения для  смены одежды должны быть спроектированы как воздуш-ные шлюзы.  Раковины для мытья рук должны быть только в начале  помеще-ний, предназначенных для смены одежды, установка оборудования для мытьярук в чистых помещениях с асептическими условиями производства запреща-ется.     После воздушного шлюза располагается чистый коридор, через которыйпроходят в чистые помещения.     Производственные помещения разделяются алюминиевыми или кирпичнымиперегородками на отдельные комнаты или зоны:     - первая умывальня;     - первая гардеробная с воздушным шлюзом (красная зона);     - чистый коридор;     - для мойки упаковочной тары и загрузки их на стерилизацию;     - для хранения стерильной упаковочной тары;     - для стерильной фильтрации и разлива стерильных растворов;     - для стерилизации;     - для фасовки стерильных порошков;     - предукупорки и укупорки флаконов пробками и обжима колпачками;     - просмотра на механические включения;     - этикетирования, упаковки и хранения готовой продукции;     - подготовки стерилизующих фильтров;     - лаборатория;     - вторая гардеробная;     - для хранения и выгрузки стерильной технологической одежды;     - вторая умывальня;     - слесарная мастерская для чистых помещений;     - приготовление дезинфицирующих растворов;     - прачечная и загрузки технологической одежды на стерилизацию;     - бытовые помещения.              10. Требования к производству по фасовке ЛРС      Фармацевтические предприятия, занимающиеся фасовкой лекарственногорастительного сырья (ЛРС) должны иметь следующие помещения:     9.1. Производственные помещения разделяются на комнаты или зоны:     - для измельчения и просеивания ЛРС;     - для фасовки и маркировки готовой продукции.     9.2. Помещения для хранения разделяют на зоны:     - приемки, идентификации и отбора образцов;     - хранения и прохождения карантина;     - хранения ядовитого и сильнодействующего сырья (списки А и Б);     - хранения эфиромасличного сырья;     - хранения упаковочных материалов;     - забракованной и возвращенной продукции;     - готовой продукции.     9.3. Отдел обеспечения качества.     9.4. Вспомогательные помещения.     9.5. Бытовые помещения.     9.6. Ремонтные мастерские.